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近十年被批准的治療痛風的藥物

近十年被批准的治療痛風的藥物

來源:藥渡

 高尿酸血症(HUA)是因人體內嘌呤新陳代謝紊亂、血液中尿酸水平持續增高,導致過飽和狀態的尿酸結晶沈積在組織中,進而使有些人出現痛風。約20%的高尿酸血症患者會出現痛風的症狀,其余80%沒有症狀。痛風主要特征包括尿酸石、腎實質性病變、痛風石沈積、急性痛風關節炎反複發作、慢性痛風性關節炎和關節畸形等。

 

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现代流行病学研究表明,痛风的患病率因地域、性别不同差异很大。沿海、发达地区痛风患病率高于发展内陆地区,究其原因,沿海、发达地区是由食用海鲜等高嘌呤食物较多导致的;2013年我国HUA患病率男性约为16.85%,女性约为7.88%, 痛风患病率男性约为1.98%, 女性约为0.72%, 较以前明显上升。随着人们饮食结构的改变,更多地摄入高蛋白高嘌呤类化合物的食物,导致患病率越来越高。


在藥物研發領域,抗痛風藥也是熱門領域,近年來有多個抗痛風藥物經美國FDA批准上市。這一階段需使用降尿酸藥控制血尿酸水平,降尿酸藥物按作用機制可分爲抑制尿酸生成藥、促尿酸排泄藥及分解尿酸的尿酸酶三類。


 

非布司他


非布司他(Febuxostat)是一种口服黄嘌呤氧化酶抑制剂,不同于别嘌醇及其活性代谢物羟基嘌呤醇, 非布司他是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,并且仅抑制黄嘌呤氧化酶,而不抑制嘌呤和嘧啶代谢途径中的酶,竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶来阻断次黄嘌呤的转化,从而减少嘌呤核苷酸的生成,从源头上抑制尿酸的产生,控制血尿酸水平。2009年由美国FDA 批准非布司他用于痛风的治疗, 剂量为 40-80 mg/d, 轻度至中度肾衰竭的患者使用非布司他时不需要调整剂量。非布司他不良反应较轻,主要包括过敏、皮疹等。

 

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Febuxostat的化學結構式


 

托匹司他


托匹司他(Topiroxostat)是一種新的黃嘌呤氧化酶抑制劑,于2013年在日本批准上市,它是也非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑,其降尿酸優于別嘌呤醇,但低于非布司他。托匹司他心血管系統的不良反應少,可降低慢性腎髒病Ⅲ期且伴有痛風症患者的高尿酸水平,安全性較好。常見不良反應包括肝功能異常、腹瀉、頭痛、惡心及皮疹等。

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Topiroxostat的化學結構式


 

Lesinurad


Lesinurad于2015年12月由美國FDA批准上市,用于治療高尿酸血症及痛風。Lesinurad是URAT1和OAT4尿酸肾脏转运体的选择性抑制剂。URAT1属于OAT(有机阴离子转运蛋白)家族,URAT1和OAT4在尿酸的重吸收中发挥着重要作用,Lesinurad通过抑制URAT1和OAT4,进而阻止尿酸的重吸收,达到加速尿酸排泄,起到降低尿酸的作用。与其他的促尿酸排泄药相比,Lesinurad并不影响GLUT9、ABCG2等外侧的基底转运蛋白,药物相互作用的风险较低,且Lesinurad对线粒体毒性低,所以被过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)诱导的风险较低。Lesinurad起效迅速,在口服1-4小时内达到最高血药浓度。由CYP2C9 代谢之后,随尿液排出体外。此外,Lesinurad与黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇、非布司他联用可以用于单独使用黄嘌呤氧化酶抑制剂后尿酸未降低的患者。

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Lesinurad的化學結構式


Duzallo


Duzallo于2017年8月由美国FDA批准上市,该药为Lesinurad与别嘌呤醇的固定剂量组合,Duzallo是一日一次口服药物,有200 mg Zurampic加200或300 mg别嘌呤醇两个剂量。联合使用Zurampic和别嘌呤醇比单独使用别嘌呤醇尿酸控制在6 mg/dL的人数几乎翻倍。别嘌呤醇减少尿酸(UA)的产生,Lesinurad通过选择性地抑制尿酸在肾脏的重吸收,进而增加尿酸的肾排泄。 Duzallo的双重机制组合可以解决尿酸的低效排泄和过量生产,从而降低体内尿酸水平。但该药物不推荐无症状高尿酸血症患者使用。其不良反应包括:急性肾损伤、肝毒性、心脏毒性、嗜睡等。


 

聚乙二醇重組尿酸酶(Krystexxa)


尿酸酶是一种将尿酸分解为更溶于水的尿囊素酶,通过促进尿酸分解降低尿酸。Krystexxa在2014年由美国FDA 批准,适用于血尿酸水平不达标或不能耐受口服降尿酸治疗、顽固性痛风的患者。该药通过肾脏排泄,禁用于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症者,高尿酸患者但未出现痛风的患者不推荐使用。聚乙二醇-尿酸酶生物利用率高、半衰期长,提高了患者的用药顺从性。尿酸酶药物的安全性较高,且未影响患者的肝肾功能,是治疗痛风的理想药物。尿酸酶的主要不良事件为输注反应,发生在多达40%的患者中,并且出现在尿酸降低起效之前,表现为恶心、皮肤潮红和呼吸困难。大约40%多的患者存在高低度的抗体,通常针对聚乙二醇部分,并且与治疗反应的丧失和输注反应的风险增加有关。部分使用该药的患者会出现严重的过敏反应,并且出现在使用该药的2小时之内。已有研究显示,使用免疫抑制剂可降低抗聚乙二醇重组尿酸酶抗体产生的风险。


 

秋水仙堿


最早在公元一世纪就有文献记载利用秋水仙的提取物治疗痛风。但由于其毒性等原因,直到2009年7月才由美国FDA首次批准,用于痛风急性发作期和地中海热的治疗。目前,秋水仙堿是治疗痛风的一线用药。其副作用包括肾、肝脏衰竭及嗜中性白血球减少症。值得注意的是,秋水仙堿与大环内酯类、唑类抗真菌等药物联用会增加秋水仙堿的毒性。

 

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秋水仙堿的化学结构式


結語

抗痛風藥物一直是藥物研發的熱門領域,隨著治療理念的進步與藥物新靶點不斷被發現,利用新靶點進行的降尿酸藥物研發也在不斷發展,未來將會有更多安全有效的藥物出現,爲痛風患者帶來的福音。

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